Controllo dell'espressione genica nella biologia dei tumori

Valeria Poli (Pricipal Investigator)

La produzione controllata di citochine e fattori di crescita, che porta all'attivazione di specifiche vie di segnalazione e alla modulazione dell'espressione genica, è essenziale per tutti i processi vitali. Tuttavia, la produzione aberrante di citochine/fattori di crescita o la regolazione alterata del loro segnale e/o dell'attività dei fattori di trascrizione che agiscono a valle sono alla base di molte condizioni patologiche tra cui infiammazione cronica, autoimmunità e oncogenesi. Il laboratorio si è a lungo focalizzato sull'asse tra la citochina pro-infiammatoria IL-6 e il fattore di trascrizione pro-oncogenico STAT3, all'incrocio tra infiammazione, autoimmunità e cancro, con l'obiettivo di caratterizzare il coinvolgimento di STAT3 in condizioni sia fisiologiche che patologiche, avvalendosi di approcci in vitro e di modelli murini geneticamente modificati (GEMM) in vivo. Negli ultimi anni abbiamo dimostrato che STAT3 costitutivamente attivo può cooperare con oncogeni come HER2 per conferire caratteristiche aggressive ai tumori al seno e supportare la formazione di metastasi (Barbieri et al., 2010, Barbieri et al., 2010). Inoltre, abbiamo dimostrato che STAT3 attivo in modo aberrante può regolare il metabolismo energetico e l'attività mitocondriale e può agire come primo step nella trasformazione tumorale, facendo luce sul suo ben noto ruolo centrale nella tumorigenesi indotta dall'infiammazione (Demaria et al., 2010, Demaria et al, 2012).

I principali progetti di ricerca in corso si focalizzano su diversi aspetti della biologia del cancro, e in particolare:

• Analisi dei meccanismi di cross-talk tra cellule tumorali e fibroblasti associati al cancro (CAF) nei tumori mammari. In un progetto supportato da AIRC, abbiamo identificato diversi geni dipendenti da STAT3 che codificano per proteine ​​secrete responsabili delle funzioni pro-oncogeniche dei CAF e stiamo valutando la fattibilità di bersagliarli a fini terapeutici (Avalle et al., manoscritto sottomesso per la pubblicazione).
• Identificazione di reti regolatorie e di nuovi bersagli terapeutici nel tumore mammario, supportato da una donazione della TRUUS AND GERRIT VAN RIEMSDIJK FOUNDATION, VADUZ, LIECHTENSTEIN e AIRC IG 2020. Abbiamo generato reti di co-espressione basate su grandi banche dati di espressione genica del cancro al seno e identificato diversi centri nevralgici di queste reti come regolatori cruciali dell’ aggressività dei tumori mammari. Sono incorso esperimenti di validazione funzionale e la valutazione di diverse strategie inibitorie come approccio terapeutico.
• Analisi delle relazioni con il microambiente tumorale nel cancro alla prostata, per meglio modellare e contrastare la progressione del tumore. Si tratta di uno sforzo collaborativo con le Università di Varese, Trento, Trieste, Catanzaro e con il CNR di Lecce, supportato da un finanziamento MUR/PRIN 2017, basato sull'analisi di CAF e cellule tumorali/organoidi derivati ​​da campioni di pazienti ad alto rischio.
• Validazione e miglioramento dei vaccini contro i neoantigeni tumorali. Si tratta di una collaborazione con Nouscomopen_in_new, basata sulla valutazione e il miglioramento dell'immunogenicità e dell'efficacia di vaccini personalizzati contro i neoantigeni tumorali in un modello murino (D'Alise et al., 2019).
• Nuovi lunghi RNA intergenici non codificanti (linc) coinvolti nel mantenimento della staminalità delle cellule ES. Abbiamo identificato due nuovi linc RNA la cui espressione è dipendente da STAT3 come attori fondamentali nel mantenere le cellule embrionali staminali (ES) in uno stato indifferenziato, e studiando le loro correlazioni con la tumorigenesi (Monteleone et al, manoscritto in preparazione).